辅料(外贸出口)

辅料

   处方设计和辅料筛选对片剂尤为重要。片剂产品变化很大，可以从相对简单的阿司匹林片（含有阿司匹林和淀粉），到更复杂的可能含有填充剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣剂的系统。控释制剂的处方更加复杂。很显然，辅料和它们用量的恰当选择决定了生产片剂的能力以及它们作为药物输送系统的性能。 

    （1）可生产性

   辅料起着提供可压性、润滑性、流动性、崩解性和润湿性等作用。没有选好辅料会导致些性能（硬度、外观）差，这对包装、储存和患者依从性会产生很重要的影响。辅料问题可能源自来源或批间差异，尤其是直接压片处方。辅料问题的例子有：Hoc纤维素和微晶纤维素，由于粒径、流动性、可压性引起性能差异；山梨醇由于不同的晶型（α、β和γ）造成片剂硬化。乳糖粒径和修饰（喷雾干燥或无水）的不同会引起表面积不同，从而造成润滑剂分布不同。无水乳糖粒径越大，形成水化物所需的湿度越大。

   （2）生物药剂学

   片剂的处方能影响它的生物利用度。低剂量的难溶性药物要格外注意，尤其是微粉化的。难溶性药物不能单独与不溶性填充剂制成处方，这些填充剂包括钙盐（硫酸钙、磷酸钙），它们只在很低的pH下溶解。钙盐水合物和无水物之间溶解速率的差异以及二价盐和二价盐之间溶解速率的差异都很重要。有些情况下，辅料会和药物形成复合物，如钙盐和四环素。改变片剂中易溶和不溶性填充剂的比例能极大地改变难溶性药物（弱酸和非电解质）的溶出方式，但是对能溶于胃液的弱碱没有作用。

    崩解剂的种类和用量也很重要。来源不同（玉米、土豆、大米）以及支链淀粉和直链淀粉比例的不同能导致崩解时问不同。颗粒中的淀粉没有颗粒间的淀粉崩解作用强，但颗粒间的淀粉溶出差。无论是直接压片还是湿法制粒处方，加入超级崩解剂（交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠）都能提高它们的溶出。交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠在水中都能和少量的阳离子药物形成复合物，但在生理液中则不会。

   制粒过程中黏合剂的种类和用量影响溶出速率。许多黏合剂是亲水高分子，它们的溶解度和溶出速率和分子质量相关。质量控制试验，如黏度检验可以作为聚合物的原材料试验之一。但是，制粒的一个优点是它使得药物表面润湿，一旦颗粒崩解，可以提高药物的溶解度。润湿剂，如十二烷基硫酸钠能显著提高直接压片处方中水难溶性药物的溶出度。

   辅料中***需关心的可能就是润滑剂，尤其是硬脂酸镁，它不仅疏水，而且具有层状晶体结构。和其他组分一起混合时，硬脂酸镁会分成细层覆盖在其他组分的表面，使它们疏水。因此硬脂酸镁带来的问题和工艺密切相关。例如，混合时间仅相差2min能极大改变成片剂的溶出模式。由于直接压片处方具有更高的比表面积，所以相同用量的硬脂酸镁混合相间的时间会使直接压片处方的基质比制粒处方的基质更疏水。混合过程中不同混合器的剪切力大小很大程度上影响了硬脂酸镁的分布。不同供应商供应的硬脂酸镁性质不同，有时同一个供应商不同时间供应的性质也不同。因此需要起草原材料规范，在含有该润滑剂的产品生产过程中严格按照标准操作规程（SOP）操作。除国家处方集中列出的规范，有必要建立更多的采购规范，如堆密度和叩密度、粉末流动性、粒径大小、表面积、水合度和形态等。

生产工艺对处方的影响

   片剂制备过程包含许多单元操作：粒径的减小和分筛、混合、制粒、干燥、压制和（经常）包衣。和这些过程有关的许多因素都会严重影响含量均匀性、生物利用度或稳定性。下面列出了部分影响因素。

   （1）粒径减小：

           粒径不均会导致物料分层；

         静电力使混合不完全；

           晶型的改变影响溶解度。

   （2）混合：

           混合不好或未混合导致药物分布不均；

           与润滑剂过度混合导致溶出速率下降，影响可压性。

   （3）制粒：

           黏合剂和药物混合不匀会产生药物过多或过少的细粉；

           水分残留使药物分解；

         粒度不均匀（太多或太少细粉）影响可压性或均匀性。

   （4）压片：

           压力不均匀影响溶出度；

         料斗和供料器中混合质量下降导致含量均一性差；

         供料器中外加的剪切力降低溶出速率。

   （5）包衣：

         片子或小丸包衣不匀或不完整会产生不同的溶出模式。

   验证新设备或新规程时，取样方法必须反映出被测材料、混合粉末的质量、制粒时的湿度以及包衣完整性。

   生产中另一个可能产生问题的环节是返工。当成品未达到硬度、含量均一性、崩解、溶出或外观要求时，会要求返工。返工应有可遵循的规程，它也是新药报批（NDA)和新药报审简表（ANDA）的一部分。虽然现在返工比过去少了，但是有些价格很高的原料药，返工仍是合理的，但会有以下问题：润滑剂分布过度导致可压性和溶出度降低；返工的片子中分布的衣层碎粒会降低溶出速率；直接压片填充剂的硬化使可压性下降，尤其是***次加工的压片压力较高时。原料药为水溶性药物时，不太会导致溶出度问题。

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